Parkinson tedavisinde yeni dönem

Doç. Dr. Tamer YAZAR* 

1990 yılında Robert De Niro ve Robin Williams'ın başrollerini paylaştığı Awakenings (Uyanışlar) filmi, nörolojinin en unutulmaz hikayelerinden birini beyaz perdeye taşıdı. Yıllarca hareketsiz kalan hastaların (Awakenings doğrudan Parkinson hastalığını değil, postensefalitik parkinsonizmi konu alıyordu) levodopa tedavisiyle yeniden yaşamla buluşmasını anlatan film, tıbbın umut veren yüzünü gözler önüne sererken aynı zamanda önemli bir gerçeği de hatırlatıyordu. Levodopa hastalığın belirtilerini düzeltebiliyor ama altta yatan biyolojik süreci durduramıyordu. Aradan geçen yıllar içinde Parkinson tedavisinde semptom kontrolünde büyük başarılar elde edildi. Bugün ise araştırmalar, ilk kez belirtileri hafifletmenin ötesine geçerek hastalığın kendisini yavaşlatmayı, hatta durdurmayı hedefleyen yeni bir dönemin eşiğinde bulunuyor.Bugüne kadar uyguladığımız tedaviler hastalığın ilerlemesini durduramamış olsa da hastaların yaşam kalitesini önemli ölçüde artırmayı başardı. Son yıllarda geliştirilen yeni biyolojik tedaviler ise Parkinson araştırmalarında uzun zamandır beklenen farklı bir dönemin kapısını aralıyor.

Parkinson hastalığı denildiğinde akla ilk olarak ellerin titremesi geliyor. Oysa ki, hareketlerde yavaşlama, kas sertliği ve denge bozukluğu da görülebilen hastalık, belirtiler ortaya çıkmadan yıllar önce beyinde başlayan karmaşık bir nörodejeneratif sürecin sonucu.Dünya genelinde yaklaşık 12 milyon kişinin Parkinson hastalığıyla yaşadığı tahmin ediliyor. Yaşam süresinin uzamasıyla birlikte bu sayının önümüzdeki yıllarda daha da artması bekleniyor. Hastalığın neden olduğu sağlık harcamaları, uzun süreli bakım gereksinimi ve iş gücü kaybı yalnızca hastaları değil, ailelerini ve sağlık sistemlerini de giderek daha fazla etkiliyor. Bunedenle Parkinson artık yalnızca bireysel bir hastalık değil, aynı zamanda önemli bir halk sağlığı sorunu olarak kabul ediliyor.Yaklaşık altmış yıldır Parkinson tedavisinin temelini levodopa oluşturuyor. Levodopa ve diğer dopaminerjik ilaçlar, beyindeki dopamin eksikliğini gidererek hareket belirtilerini büyük ölçüde düzeltiyor. Derin beyin stimülasyonu ve sürekli ilaç infüzyon sistemleri de uygun hastalarda yaşam kalitesini artırabiliyor. Bu tedavilerin ortak özelliği hastalığın temel biyolojik sürecini (nörodejenerasyon) durduramıyor olmaları. Zaman içinde yeni motor bulguların yanısıra bilişsel, otonom ve psikiyatrik sorunlar da tabloya eklenmeye devam ediyor.Son yıllarda yapılan çalışmalar, dopamin eksikliğini gidermek yerine hastalığın biyolojik mekanizmalarını hedef almakta. Çalışmaların merkezinde ise alfa-sinüklein adı verilen bir protein yer alıyor.

∗∗∗

Normal koşullarda sinir hücrelerinin işleyişinde görev alan alfa-sinüklein proteini, Parkinson hastalığında yanlış katlanarak kümeleniyor ve zamanla beyin içinde yayılıyor. Oluşan bu patolojik birikimlerin sinir hücrelerinde hasara yol açtığı ve hastalığın ilerlemesine katkıda bulunduğu düşünülüyor. Bu nedenle geliştirilen yeni tedaviler, patolojik alfa-sinükleinin birikmesini veya hücreler arasında yayılmasını engellemeyi amaçlıyor.

Bu yaklaşımın en dikkat çekici örneklerinden biri prasinezumab. Damar yoluyla uygulanan bu monoklonal antikor, patolojik alfa-sinüklein proteinine bağlanarak hastalığın ilerleyişini yavaşlatmayı hedefliyor. Tamamlanan Pasadena ve Padova çalışmaları, ilacın güvenli kullanılabildiğini ve erken evre Parkinson hastalarında motor kötüleşmeyi yavaşlatılabileceğine ilişkin umut verici bulgular ortaya koydu. Birincil sonlanım noktalarında beklenen düzeyde istatistiksel anlamlılık gösterilememiş olsa da elde edilen sonuçlar, hastalık modifiye edici

tedavilerin mümkün olabileceğine dair önemli bir bilimsel temel oluşturdu. Prasinezumabın etkinliğini daha net biçimde değerlendirecek Faz III klinik çalışmaları başlatılmış durumda.

Prasinezumab dışında LRRK2 proteinini hedefleyen ilaçlar, GBA (Glukoserebrosidaz geni ) mutasyonuna bağlı hücresel bozuklukları düzeltmeyi amaçlayan tedaviler, kök hücre uygulamaları klinik araştırmalarda değerlendiriliyor. Her biri hastalığın farklı biyolojik mekanizmalarını hedefleyen bu yaklaşımlar, gelecekte Parkinson tedavisinin tek bir ilaca değil, hastanın biyolojik özelliklerine göre planlanan kombinasyon tedavilerine dayanabileceğini düşündürüyor.

Bu gelişmeler erken tanının önemini de yeniden tanımlıyor. Geçmişte erken tanı daha çok semptomatik tedavilerin zamanında başlanması amaçlıydı. Günümüzde ise biyolojik tedavilerin etkili olabilmesi için hastalığın mümkün olduğunca erken evrede yakalanması gerekiyor. Dopamin üreten sinir hücrelerinin önemli bir bölümü kaybedildikten sonra başlanacak tedavilerin sağlayabileceği yarar doğal olarak sınırlı kalıyor. 

Biyobelirteç alanında yaşanan gelişmeler de erken tanı ve tadavi açısından önem taşıyor. Beyin omurilik sıvısında uygulanan alfa-sinüklein "seed amplification assay" (SAA) yöntemi, deri biyopsisinde fosforile alfa-sinüklein gösterilmesi ve yeni görüntüleme teknikleri Parkinson

tanısında önemli ilerlemeler sağladı. Bunun yanında yapay zeka destekli hareket analizleri, giyilebilir sensörler ve dijital biyobelirteçler sayesinde hastalığın klinik belirtiler ortaya çıkmadan önce saptanabilmesine yönelik çalışmalar hızla ilerliyor. Yakın gelecekte Parkinson tanısının nörolojik muayene dışında biyobelirteçlerle desteklenen çok daha hassas bir değerlendirmeye dayanması olası.

Levodopa, Parkinson tedavisinde ilk büyük devrimi başlatmıştı. Bugün ise alfa-sinüklein ve diğer biyolojik hedeflere yönelik tedaviler ikinci büyük dönüşümün habercisi olarak görülüyor.

Önümüzdeki yıllarda tedavinin yalnızca alfa-sinüklein ile birlikte nöroenflamasyonu, mitokondriyal işlev bozukluğunu, lizozomal sistemi ve genetik mekanizmaları birlikte hedefleyen çoklu yaklaşımlara yönelmesi bekleniyor.

*Nöroloji Uzmanı